ВИЧ ИНФЕКЦИЯ И СПИД

мед.
ВИЧ-инфекция — инфекция, вызываемая ретровирусами, обусловленная инфицированием лимфоцитов, макрофагов и нервных клеток; проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.
Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.

Частота

К 1995 г. число инфицированных достигло 6,4 млн человек. Прогноз на 2000 г. — 100 млн человек, из них — 25 млн с выраженными проявлениями СПИДа, что выводит проблему на уровень глобальной катастрофы.

Этиология

мед.
• Возбудители — вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae. ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро погибают под действием этанола, эфира, ацетона и обычных дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно 2 типа вируса.
• ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.
• ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Источник инфекции — человек в любой стадии инфекционного процесса. Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны. Пути передачи — половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко. ГРУППЫ РИСКА
• Гомосексуальные и бисексуальные мужчины (43%)
• Наркоманы, использующие наркотики в/в (31%)
• Гетеросексуалы (10%)
• Реципиенты крови и её компонентов, трансплантируемых органов (2%)
• Больные гемофилией (1%). ПАТОГЕНЕЗ
• Популяции клеток, поражаемые ВИЧ
• ВИЧ поражает активированные С04
• -клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, эксп-рессирующие С04-подобные молекулы), используя молекулу CD4 в качестве рецептора; эти клетки распознают Аг и выполняют функции Т-хелперов/амшшфикаторов
• Инфицирование возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и AT. Заражение моноцитов и макрофагов не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся пероистивной системой для возбудителя.
• Резервуары ВИЧ в организме заражённого индивида
• Основной резервуар — лимфоидные ткани. Возбудитель репродуцируется постоянно, даже на ранних стадиях
• В ЦНС — микроглия
• Эпителий кишечника.
• Ранняя виремическая стадия
• Вирус реплицируется в течение различных промежутков времени в небольших количествах
• Временное уменьшение общего числа СD4+-клеток и возрастание числа циркулирующих ВИЧ-инфицированных СD4+-Т-лимфоцитов
• Циркуляцию ВИЧ в крови выявляют в различные сроки; вирусе-мия достигает пика к 10-20 сут после заражения и продолжается до появления специфических AT (до периода сероконверсии).
• Бессимптомная стадия. В течение различных периодов времени (до 10-15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя
• Гуморальные реакции — синтез AT различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции
• Клеточные иммунные реакции — способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.
• Иммуносупрессия
• Уменьшение количества циркулирующих СD4+-клеток
• Уменьшение количества циркулирующих СD4+Т-клеток, что существенно для репликации интегрированного ВИЧ. Репликацию интегрированного ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция
• Возможная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается
• Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток — пусковой механизм для запуска иммунных механизмов, направленных против подобных клеток. Механизмы реализации — активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности
• Аккумуляция неинтегрированной вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток
• ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула С04
• -лим-фоцитов
• Снижение числа С04
• -лимфоцитов сопровождается падением активности ТНt-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН2, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН, и ТН2 предшествует развитию СПИДа. Уменьшается активность цитотоксических Т-клеток и клеток естественных киллеров, что связано с дефицитом кле-ток-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН2-субпопуляции
• Дефекты гуморальных реакций на различные Аг о0условлены дефицитом Т-хелперов. В-лимфоциты находятся в состоянии постоянной поликлональной активации.
• Вследствие поликлональной активации и дефекта регуляторных механизмов В-клетки продуцируют AT к Аг ВИЧ с низкой специфичностью, перекрёстно реагирующие с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными ауто-Аг.
• Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов имму-нологического надзора
• Повышенный гуморальный анти-ВИЧ-ответ, ещё более выраженный на фоне СПИДа
• Интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов
• Мутации ВИЧ в эпитопе gp120. ВИЧ мутирует гораздо чаще, чем большинство других вирусов, т.к. обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности
• Клеточные иммунные реакции.

Клиническая картина

Стадия сероконверсии. В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные Аг при отсутствии специфических AT в сыворотке,
появляющихся у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3-6 мес после заражения. После короткого (2-4 нед) инкубационного периода у 50-90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия), спонтанно исчезающие в течение нескольких недель. Бессимптомная стадия. Больной остаётся сероположитель-ным при отсутствии симптомов, либо проявления минимальны (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль). Пациента без выраженных симптомов обследуют и, если это необходимо, проводят лечение болезней, часто наблюдаемых у ВИЧ-инфицированных (например, сифилис, гепатит В и туберкулёз).
Ранняя симптоматическая стадия
• О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в симптоматическое заболевание свидетельствуют лихорадка, повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея, рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции
• Сопутствующие инфекции: саркома Копоши, кандидоз ротовой полости, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная), инфекции верхних и нижних дыхательных путей и заболевания периодонта. Поздняя симптоматическая стадия
• При прогрессирующем уменьшении СВ4+-клеток возрастает риск развития оппортунистических инфекций
• Основное проявление оппортунистических инфекций — пневмоцистная пневмония (заболеваемость возрастает при уменьшении числа С04+-лимфоцитов ниже 200/мм3) и токсоплазмоз с частым поражением головного мозга
• При падении числа С04+-клеток ниже 100/мм3 возрастает частота инфицирования Mycobacterium avium-intracellulare, ци-томегаловирусом; часто отмечают кандидозы пищевода, крип-тококковые пневмонии, менингиты, рецидивирующие герпетические инфекции на фоне общего истощения. Высвобождение а-фактора некроза опухолей (кахектина) вносит свой вклад в синдром истощения (известен как болезнь худобы в Африке), характерный для прогрессирующего СПИДа. Стадия прогрессирования заболевания
• Сокращение числа С04
• -лимфоцитов до 50/мм3 и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы и развитию оппортунистических инфекций.
• Оппортунистические инфекции, ассоциированные со СПИДом
• Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii
• Хронический крипто-споридиоз или изоспориоз, вызывающие трудноизлечимую диарею
• Токсоплазмоз
• Внекишечный стронгилоидоз
• Кандидозы полости рта, пищевода, бронхов и лёгких,
• Криптококкоз
• Гистоплазмоз
• Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, например Mycobacterium avium-intracellulare
• Лёгочный и внелёгочный туберкулёз (часто устойчивый к терапии)
• Генерализованная цитоме-галовирусная инфекция (может поражать глазные оболочки и вызывать слепоту)
• Генерализованная инфекция ВПГ
• Генерализованные проявления опоясывающего лишая
• Рецидивирующая сальмонел-лёзная бактериемия
• Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнце-фалопатия
• Инвазивный нокардиоз.
Стадия СПИДа
• На развитие СПИДа указывают оппортунистические инфекции и прогрессирующий синдром истощения у взрослых или задержка развития у подростков
• Наиболее часто у детей и подростков со СПИДом выявляют необычно частые инфекции, не рассматриваемые как оппортунистические, например, рецидивирующие бактериальные пневмонии или туберкулёз лёгких
• Специфичными признаны некоторые неопластические заболевания, например, саркома Копоши и др.
• Неврологические заболевания и психические расстройства (деменция; значительная задержка роста и нарушения развития у детей)
мед.
• Твёрдофазный ИФА выявляет AT к ВИЧ
• Метод мало пригоден для ранней диагностики ВИЧ-инфекции. AT, выявляемые ИФА, появляются в крови примерно через 2 мес с момента заражения. У 95% инфицированных они появляются лишь через 5-8 мес
• Антигене-мию выявляют модифицированной иммуноферментной пробой, обнаруживающей р24 Аг в сыворотке, обработанной кислотой (в результате процедуры разрушаются иммунные комплексы и высвобождаются Аг).
• Вестерн-блоттинг (иммуноблоттинг) применяют для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции. Метод обнаруживает специфические AT в сыворотке и является только подтверждающим тестом. Результаты рассматривают как положительные после обнаружения AT к р24, р31, gp41, gp120
• Рекомендовано применение реакций с двумя Аг из трёх групп: р24, gp41 и gp120/160. При неопределённых результатах исследование повторяют через 3 и 6 мес
• AT к р24 Аг появляются через 6 нед после заражения (AT к gp120 и gp41 обнаруживают раньше). Поскольку AT во время первичных проявлений инфекции обычно отсутствуют, то серонегативный больной, относящийся к группе повышенного риска, должен пройти повторный тест спустя 6 нед. В редких случаях сероконверсия может развиваться через год или более. Проба на р24 Аг положительная у 85-95% заражённых детей в возрасте 4-6 мес; значительно реже Аг обнаруживают у детей младше 4 мес
• На поздних стадиях ВИЧ-инфекции результаты серологических исследований могут быть ложноотрицательными, что обусловлено снижением титров AT и уровня образования дочерних популяций возбудителя из-за общего снижения чувствительных иммунокомпе-тентных клеток
• Методы, выявляющие AT, не пригодны для диагностики ВИЧ-инфекции у новорождённых, т.к. материнские IgG могут присутствовать в сыворотке ребёнка до года и более.
• Альтернативные методы исследования
• Виремию выявляют в культуре клеток in vitro и ПЦР с кровью пациента
• Выделение вируса in vitro и выявление генетического материала возбудителя ПЦР. Результаты положительны у 35-55% инфицированных новорождённых в возрасте менее 1 нед и у 90-100% детей в возрасте 3-6 мес
• Выявление специфического IgA в плазме крови и моче. IgA образуется в организме плода: у заражённых детей достоверный рост отмечают после 3 мес. В некоторых случаях положительные результаты у неинфицированных новорождённых обусловлены трансплацентарным транспортом некоторой части материнского IgA.
• Определение прогрессирующего уменьшения числа СD4+-лимфоцитов
• Выявление маркёров активации лейкоцитов, например, молекул, выделяемых при активации Т-лимфоцитов (В2-микроглобулин, растворимый рецептор интерлейкина-2, растворимый CD8), и молекулы, выделяемой при активации моноцитов (неоптерин)
• Постоянное возрастание содержания р,,-микроглобулина и неоптерина характерно для слабого развития симптоматической инфекции. Сочетание уменьшения числЗ клеток CD4
• и повышения уровня (32-микроглобулина или неоптерина, либо снижение С04
• -клеток и обнаружение Аг р24 свидетельствует о более обоснованном прогнозе развития СПИДа, чем просто низкое содержание СВ4
• -лимфоцитов.
• Серологические исследования на токсоплазмоз. У 80% токсоплаз-моз развивается после уменьшения количества СВ4
• -клеток до 100/мкл и ниже.
• Исследование биопсийного материала кожи перианальной области у ВИЧ-позитивных женщин, т.к. они более подвержены папиллома-вирусной инфекции.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ При обнаружении любого из перечисленных симптомов, синдромов и заболеваний показано исследование крови на наличие AT к БИЧ. ВИЧ-инфекция напоминает проявления многих заболеваний. При необъяснимо затяжном течении конкретной нозологии необходимо обследование на специфические AT. Последние обычно появляются через 2 нед-3 мес после заражения и сохраняются до смерти больного (их титры могут уменьшаться в последние недели жизни).

Лечение:

Тактика ведения

• Сбор максимально полной информации о прошлых заболеваниях и результатах их лечения
• Тщательный осмотр пациента по органам и системам, обращают внимание на лихорадку неясного генеза, продолжительную диарею, снижение массы тела, аденопатию, язвы в ротовой полости, дисфагию, кашель, учащение дыхания, одышку при нагрузке, кожные высыпания, синуситы
• Частоту обследований определяют по клинической картине, психическому статусу больного, необходимости в контроле над функцией иммунной системы и развитием побочных эффектов лекарственных средств
• Во время последующих визитов к врачу проводят полное и тщательное физикальное обследование всех систем органов
• Определение содержания Т-хелперов проводят в зависимости от стадии заболевания каждые 3-6 мес
• Активность репродукции возбудителя определяют качественной ПЦР
• У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают повышенный риск развития рака шейки матки. Необходимо выполнять мазки по Папаниколау каждые б мес или чаще. Этиотропное лечение
• Назначают одновременно не менее 2 препаратов для предупреждения быстрого развития резистентности. Следует учесть вероятность развития множества побочных эффектов ЛС.
• Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
• Зидовудин 500-1 500 мг/сут в 4-6 приёмов. Рекомендован при содержании С04+-клеток >500/мкл; беременным ВИЧ-се-ропозитивным женщинам (между 14 и 34 нед беременности); лицам, заразившимся ВИЧ (например, при уколе иглой); детям до 6 нед, рождённым от ВИЧ-инфицированных матерей. Противопоказан при выраженной нейтропении, значительном снижением уровня Нb. При лечении рекомендовано проводить исследования крови каждые 2 нед в течение первых 3 мес, затем не реже 1 р/мес.
• Зальцитабин по 0,75 мг 3 р/сут; рекомендован при поздней стадии заболевания (монотерапия при непереносимости или неэффективности зидовудина или в сочетании с зидовуди-ном). При появлении побочных эффектов (чаще всего анемии и нейтропении) препарат отменяют или корректируют схему лечения. Крайне осторожно следует применять при периферической невропатии, панкреатите и застойной сердечной недостаточности в анамнезе, кардиомиопатии. Во время лечения рекомендовано систематическое исследование общего и биохимического анализа крови.
• Диданозин 125-200 мг каждые 12ч за 30 мин до приёма пищи; наиболее эффективен в сочетании с азидотимиди-ном. Побочные эффекты: панкреатит, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, периферическая невропатия и др. При появлении признаков панкреатита лечение следует прекратить. С осторожностью назначают при панкреатите в анамнезе, злоупотреблении алкоголем, нарушении функций почек. Антациды, содержащие магний или алюминий, усиливают побочные эффекты. Не рекомендован одновременный приём с тетрациклином.
• Ингибиторы протеаз (наиболее эффективны в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы).
• Саквиновир по 600 мг 3 р/сут. Противопоказан детям до 13 лет. Побочные эффекты; головные боли, миалгия, сыпь, зуд, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, диарея и др. Следует применять с осторожностью при поражении печени и почек. Кетоконазол повышает, а ри-фампицин снижает концентрацию препарата в плазме.
• Индинавир по 800 мг 3 р/сут (при печёночной недостаточности, нефролитиазе, в комбинации с кетоконазолом — по 600 мг 3 р/сут). Противопоказан детям. При приёме препарата рекомендовано выпивать не менее 1,5 л жидкости в сутки. Необходим контроль за появлением признаков не-фролитиаза. Совместим с ко-тримоксазолом, флуконазолом, изониазидом, кларитромицином, пероральными контрацептивами. Не рекомендованы комбинации с рифампицином, астемизолом, цисапридом.
• Ингибиторы сборки и созревания дочерних популяций, например, а-интерферон. Профилактика оппортунистических инфекций
• Пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, — всем пациентам с пневмоцистозами в анамнезе; с содержанием С04
• -кле-ток <200/мм3 (у взрослых) или при лихорадке неясного генеза и кандидозе.
• Препарат выбора — ко-тримоксазол (по 18,75-25 мг/кг суль-фаметоксозола, 3,75-5 мг/кг триметоприма каждые 6 ч). При сочетании с зидовудином необходимо регулярное исследование крови.
• При непереносимости или резистентности к ко-тримоксазо-лу — дапсон (диафенилсульфон) внутрь или пентамидин (ингаляции).
• Пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, — пневмококковая вакцина (пневмо 23) каждые 5 лет.
• Гриппозной инфекции, вызванной вирусами типа А и В, -ежегодная вакцинация против гриппа.
• Криптококковый менингит — амфотерицин В для лечения активной формы заболевания, флуконазол для первичной профилактики или предотвращения рецидивов.
• Церебральный токсоплазмоз — пириметамин (хлоридин) и сульфадиазин (или клиндамицин); ко-тримоксазол для первичной профилактики.
• При микобактериальной инфекции
• Инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis, — изониазид ежедневно в течение 1 года
• Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracettulare, — рифампицин (у пациентов с симптомами СПИДа или при снижении содержания СВ4+-клеток <200/мм3).
• При цитомегаловирусном хориоретините — ганцикловир.
• Бактериальные и вирусные суперинфекции у детей — имму-ноглобулин 1 р/мес в/в (инфицированным детям, не получающим этиотропную терапию).
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ. После бессимптомного периода у 80-100% пациентов развивается симптоматическая ВИЧ-инфекция, а около 50-100% обречены на развитие клинически выраженного СПИДа. После перехода ВИЧ-инфекции к СПИДу ожидаемая продолжительность жизни не превышает 2-3 лет. Пока число Т-хелперов не снижается менее 200/мкл, СПИД (включая оппортунистические инфекции) обычно не развивается. При ВИЧ-инфекции число Т-хелперов уменьшается со скоростью 50-80/мкл/год с более быстрым снижением их количества по достижении уровня 200/мкл.
ПРОФИЛАКТИКА
• Изменение отношения общества к проблемам внебрачных половых связей, проституции, гомосексуализма
• Воспитание у молодёжи нравственности, ответственности и соответствующих гигиенических навыков
• Обучение населения правильному сексуальному поведению: ограничение числа половых партнеров и использование презервативов
• В медицинских учреждениях необходимо выполнять правила использования и стерилизации шприцев, игл и других инструментов
• Борьба с наркоманией. Наркоманы, вводящие наркотики в/в, составляют основную группу вновь выявленных ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации.
См. также Инфекция цитомегаловирусная, Кандидоз, Криптокок-коз, Пневмония тевмоцистная, Пурпура идиопатическая тромбо-цитопеническая, Туберкулёз

МКБ

> В20 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней
• В21 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований
• В22 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других уточнённых болезней
• В23 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других состояний
• В24 Болезнь, вызванная ВИЧ, неуточнённая Литература.
• 129: 53-56
• СПИД. Хатов РМ, Игнатьева ГА. М., 1992
• Лимфоцитарные интерстициальные пневмони-ты у подростков и детей.
Сопутствующие заболевания
• Сифилис (у ВИЧ-инфицированных протекает тяжелее)
• Туберкулёз. Больных туберкулёзом исследуют на ВИЧ, или, при отсутствии такой возможности, их лечат комплексно, по схеме, применяемой для лечения туберкулёза у ВИЧ-инфицированных.

Методы исследования