РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

мед.
Заболеваемость раком молочной железы значительно увеличилась за последние 10 лет: заболевание возникает у 1 из 9 женщин. Наиболее частая локализация — верхненаружный квадрант.

Генетические аспекты

• Лишь в 20% случаев имеется соответствующий семейный анамнез; тип наследования аутосомно-доминантный (по материнской линии)
• Выявлены семьи, имеющие гены предрасположенности к развитию рака молочной железы — BRCA1 (113705, 17q21, R) и BRCA2. В этих семьях отмечают многочисленные случаи заболевания раком молочной железы у родственников 1-й и 2-й степени родства и раком яичников. Примерно у 1 из 400 женщин в США имеется мутация гена BRCA1. При наличии гена BRCA1 рак молочной железы развивается в 85% случаев. Мужчины — носители мутантного гена BRCA2 — подвержены высокому риску развития рака молочной железы
• Рак молочной железы, яичника и эндометрия также развивается при мутациях гена Е-кадгерина (192090, 16q22.1, СОЯ/, UVO, R), белка межклеточных взаимодействий
• Рак молочной железы может быть компонентом синдрома семейного рака
• см. также Опухоли, предрасположенность генетическая (nl), Синдром Линча (nl), Приложение 2. Наследственные болезни; картированные фенотипы,

Факторы риска

• Наличие семейного рака молочной железы (особенно рака в пременопаузе у прямых родственников)
• Раннее менархе
• Позднее наступление менопаузы
• Поздние первые роды (после 30 лет) и нерожавшие женщины
• Фиброкистоз и участки атипической гиперплазии в молочной железе
• Инвазивный или неинвазивный рак молочной железы (внутрипротоковый или дольковый рак in situ) в анамнезе
• Мутации генов BRCA-1, BRCA-2 и BRCA-3
• Рак молочной железы, яичника и эндометрия также развивается при мутациях гена Е-кадгерина, одного из группы белков межклеточного взаимодействия (192090, 16q22.1, CDH1, UVO, R). Патологическая анатомия. Раки молочной железы — преимущественно аденокарциномы; различают протоковый и дольковый раки, представленные инфильтрирующими и неинфильтративными формами. Формы опухолей молочной железы
• Папиллярный рак (1% всех случаев рака молочной железы) — внутрипротоковое неинвазивное новообразование низкой степени злокачественности
• Медуллярный рак (5-10%) — чаще большая объёмная опухоль со слабой способностью к инвазивному росту, окружённая лимфоцитарным валом. Прогноз (по сравнению с инфильтрирующим протоковым раком) более благоприятный
• Воспалительный рак (маститоподобный, 5-10%) распространяется по лимфатическим сосудам кожи, что сопровождается её покраснением, уплотнением и рожеподобным воспалением, повышением температуры тела
• Инфильтрирующий протоковый скиррозный рак (70%) характеризует образование гнёзд и тяжей опухолевых клеток, окружённых плотной коллагеновой стромой
• Болезнь Педжета (рак соска и ареолы молочной железы) — разновидность рака молочной железы; характерно экземоподобное поражение соска. В глубоких слоях эпидермиса выявляют происходящие из эпителия апокриновых желез крупные клетки со светлой цитоплазмой. Существенное значение имеет цитологическое исследование мазка, взятого с изъязвлённой поверхности
• Состояние эстрогеновых рецепторов (ЭРц). Раки молочной железы классифицируют по наличию или отсутствию ЭРц. Состояние ЭРц может целиком изменить течение болезни
• ЭРц-позитивные опухоли чаще отмечают в постменопаузе. Около 60-70% первичных раков молочной железы характеризует наличие ЭРц
• ЭРц-негативные опухоли чаще наблюдают у больных в пременопаузе. У одной трети больных с ЭРц-негативными первичными раками молочной железы в последующем регистрируют развитие рецидивных ЭРц-позитивных опухолей.
Клинические стадии основаны на классификации TNM (см. также Опухоль, стадии)
• Стадия I: опухоль менее 2 см в диаметре, нет вовлечения лимфатических узлов и отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 85%
• Стадия II: опухоль 2-5 см в диаметре; пальпируют подвижные подмышечные лимфатические узлы; отсутствие отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 66%
• Стадия III: опухоль более 5 см в диаметре; возможно локальное прорастание; пальпируют лимфатические узлы за пределами подмышечной области; отсутствие отдалённых метастазов. 5-летняя выживаемость — 41%
• Стадия IV характеризуется отдалёнными метастазами. 5-летняя выживаемость — 10%
• Степень излеченности определяют только по прошествии 10 лет после проведённого лечения

Диагностика

• Симптомы
• Пальпируемое образование, единичное или множественное, плотное, иногда с втяжением кожи в виде лимонной корочки
• Боли в области молочной железы
• Увеличенные плотные подмышечные лимфатические узлы
• Среди пациенток с увеличением подмышечных лимфатических узлов у 1/3-1/2 находят рак молочной железы. Исключают болезнь Хдджкена, рак лёгкого, яичников, поджелудочной железы и плоскоклеточную карциному кожи
• Показана слепая мастэктомия (удаление молочной железы без предварительного цитологического исследования).
• Ранняя диагностика. Обычное самообследование молочной железы и маммография обеспечивают раннее обнаружение раковых опухолей. Самостоятельный осмотр рекомендуют выполнять ежемесячно по окончании менструации
• Самообследование молочной железы. Все женщины должны владеть техникой самообследования молочной железы. Обследование необходимо выполнять ежемесячно после менструаций, когда набухание железы меньше препятствуют обнаружению опухоли
• Маммография. Всем женщинам в возрасте от 35 до 40 лет рекомендовано проведение маммографии
• При наличии факторов риска женщинам 40-50 лет рекомендована маммография ежегодно или 1 раз в 2 года, а в возрасте старше 50 лет — ежегодно
• Женщинам, относящимся к группам риска, рекомендована ежегодная маммография начиная с максимально раннего возраста.
• УЗИ проводят для определения солидного или кистозного характера образования (пальпируемого или непальпируемого).
• Аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием аспирата подтверждает диагноз.
• Эксцизионная биопсия — метод выбора в диагностике заболеваний молочной железы. Проведение биопсии не всегда возможно при глубоко расположенных образованиях
• В биоптате определяют эстрогенные и прогестероновые рецепторы. Рецепторпозитивные опухоли чаще поддаются гормональной терапии и имеют лучший прогноз
• Цитометрия в протоке проводится для определения диплоидности (ДНК-индекс равен 1,00) или анэуплоидности (ДНК-индекс не равен 1,00) и фракции клеток в S-фазе митоза. Анэуплоидные опухоли с высокой фракцией S-фазы имеют худший прогноз.
Лечение: карцином молочной железы — комбинированное (хирургическое, химио-, лучевая и гормональная терапия). Предоперационная подготовка.
• Критерии неоперабельности по Хаагенсену
• Обширный отёк молочной железы
• Наличие узлов-сателлитов
• Воспалительная карцинома лимфатических сосудов и лимфатических узлов молочной железы; связок, поддерживающих молочную железу
• Метастазы в надключичные лимфатические узлы
• Отёк верхней конечности
• Отдалённые метастазы.
• Инструментальное исследование наличия отдалённых метастазов
• Сканирование костей
• Печёночные функциональные тесты
• Рентгенография грудной клетки
• КТ грудной клетки выполняют для обследования надключичной области и средостения
• Радиоизотопное или КТ-сканирование мозга показано при наличии неврологической симптоматики
• КТ брюшной полости проводят для исключения поражения надпочечников, яичников, печени.
• Беременность на момент установления диагноза карциномы не является противопоказанием к мастэктомии. Химиотерапия не показана. В некоторых случаях прибегают к лучевой терапии и сохранению молочной железы. Вопрос о сохранении беременности решают вместе с женщиной.

Хирургическое лечение

• Оптимальный хирургический подход определяют следующие факторы
• стадия болезни
• размер опухоли
• локализации опухоли в молочной железе
• размер и форма молочной железы
• число опухолевых очагов в молочной железе
• имеющиеся в распоряжении технические возможности для лучевой терапии и хирургического вмешательства
• желание больной сохранить молочную железу.
• В большинстве случаев применяют модифицированную радикальную мастэктомию. Операции с сохранением молочной железы (например, тилэктомия) позволяют правильно оценить распространённость опухолевого процесса и улучшают косметический результат; однако возможность сохранения железы имеется не у всех больных.
• Противопоказания для органосохраняющих операций на молочной железе
• Крупная опухоль в маленькой молочной железе (повышается вероятность негативного косметического результата)
• Расположение первичных опухолей вблизи соска
• Более одной опухоли в молочной железе
• Противопоказания к лучевой терапии
• Запущенность заболевания (например, стадия II и более)
• Большая зона внутрипротокового поражения или наличие микрокальцификатов.
• Операция может быть радикальной или паллиативной
• Удаление всей поражённой молочной железы необходимо по причине многофокусности заболевания. Примерно у 30-35% пациенток находят предраковые или раковые поражения в участках, соседних с поражённым первичной опухолью
• Удаление подмышечных лимфатических узлов необходимо для определения поражения узлов и стадии заболевания.
• Виды операций
• Лампэктомия (секторальная резекция), лимфаденэктомия подмышечных лимфатических узлов (1-го и 2-го уровня) и послеоперационное облучение применяют при небольших первичных опухолях (менее 4 см) и при интрадуктальных карциномах
• Простая мастэктомия (операция Мадена) включает удаление молочной железы с околососковым пространством совместно с удалением лимфатических узлов 1-го уровня
• Модифицированная радикальная мастэктомия (операция Пэйти). Удаляют кожу вокруг железы,
молочную железу, малую грудную мышцу и жировую клетчатку с лимфатическими узлами подмышечной, подключичной и подлопаточной областей
• Уровень выживаемости и частота рецидивов при этой операции сравнимы с такими же при радикальной мастэктомии (операция Холстеда)
• Косметический дефект меньший, чем после мастэктомии по Хдлстеду. Реконструктивная операция — субпекторальное протезирование
• Радикальная мастэктомия Холстеда. Вместе со всеми тканями, указанными выше, удаляют и большую грудную мышцу
• Длинный грудной нерв сохраняют во избежание денервации передней зубчатой мышцы и развития симптома крыловидной лопатки
• Операция Холстеда приводит к выраженной деформации грудной клетки. Эффективна в предотвращении рецидивов заболевания
• Обширная радикальная мастэктомия включает удаление лимфатических узлов средостения. Операция показана при больших или медиально расположенных опухолях с наличием внутригрудных (парастернальных) метастазов. Высокий риск интраоперационной летальности
• Операции по реконструкции молочной железы выполняют одновременно с мастэктомией либо вторым этапом после полного заживления первичной операционной раны. Лучевая терапия
• Предоперационная. Больные раком молочной железы после установления диагноза получают курс предоперационной лучевой терапии на молочную железу и зоны регионарного метастазирования.
• Послеоперационная. Больные, перенёсшие удаление опухоли и подмышечных лимфатических узлов и не прошедшие курс предоперационной лучевой терапии, должны получать заключительную лучевую терапию на область молочной железы и лимфатических узлов (при обнаружении в них метастазов).
• Облигатная послеоперационная. Больные раком молочной железы должны получать послеоперационное облучение при наличии любого из нижеперечисленных факторов риска
• Размер первичной опухоли более 5 см
• Метастазирование более чем в 4 подмышечных лимфатических узла
• Опухоль достигает резекционной линии, проникает в грудную фасцию и/или мышцу либо распространяется из лимфатических узлов в подмышечную жировую клетчатку.
• Больные с высоким риском отдалённого метастазирования могут получать лучевую терапию до завершения адъювантной химиотерапии либо её можно проводить совместно с облучением. Послеоперационное облучение подмышечной впадины повышает риск отёка верхней конечности. Адъювантная химиотерапия замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, а также у части больных без подмышечных метастазов.
• Комбинированная химиотерапия предпочтительнее монотерапии, особенно при метастазирующем раке молочной железы. Приём препаратов шестью курсами либо в течение 6 мес — оптимальный по эффективности и по длительности метод лечения.
• Препараты выбора (при отсутствии значительных токсических реакций следует назначать в максимальных дозах
• Сочетание циклофосфамида (циклофосфан), метотрексата и фторурацила
• При высокой степени риска развития рецидивов или метастазов возможно назначение сочетания цик-лофосфана, доксорубицина гидрохлорида и фторурацила
• Альтернативные препараты при метастазирующем раке: сочетание доксорубицина, тиофосфамида и винбластина; таксол (паклитаксел).
Адъювантная гормональная терапия
• Гормональное лечение Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (>5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, регионарные метастазы и минимальные метастазы в лёгких, гистологически подтверждённая злокачественность I и II степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.
• Гормональные препараты, применяемые при метастазирующем раке молочной железы
• Больные в пременопаузе -тамоксифен, антагонисты люлиберина (например, леупролид ацетат), аминоглютетимид и гидрокортизон
• Больные в постменопаузе — тамоксифен, мегестрол ацетат, аминоглютетимид, высокие дозы эстрогенов (диэтилстильбэстрол), антагонисты люлиберина
• Эффективность тамоксифена более выражена у больных с ЭРц-позитивными опухолями и низка при ЭРц-негативных опухолях
• Гормональное лечение метастазирующего рака молочной железы
• Показания: подкожные метастазы, вовлечение в процесс лимфатических узлов, наличие плеврального выпота, метастазы в кости и нелимфогенные лёгочные метастазы. При метастазах в печень, лимфогенных метастазах в лёгкие, перикард и других опасных для жизни метастазах показана химиотерапия
• Больные с ЭРц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%
• Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях или при наличии интервала 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.
Особенности лечебных рекомендаций
• Наилучший прогноз — при внутрипротоковом раке молочной железы, т.к. эта опухоль неинвазивная (располагается только в протоках)
• Возможно проведение полной мастэктомии либо тилэктомии с последующим облучением, хотя подобный подход связан с увеличением риска развития вторичных опухолей молочной железы
• Предметом дискуссии остаётся целесообразность удаления подмышечных лимфатических узлов; большинство экспертов считают процедуру необязательной.
• Дольковый рак от situ. Больных с подобной неинвазивной формой рака отличает очень высокий риск развития инвазивного рака в обеих молочных железах. Лечение: двусторонняя мастэктомия или тщательное наблюдение и контроль за течением заболевания.
• I и II стадии рака. Можно проводить модифицированную радикальную мастэктомию либо лампэктомию с сохранением железы, подмышечную лимфаденэктомию и послеоперационную лучевую терапию.
• III стадия рака молочной железы. Выбор лечения определяет возможность резекции опухоли
• При операбельных опухолях необходимо проведение расширенной мастэктомии и лучевой терапии. Также можно проводить предоперационную и послеоперационную адъювантную химиотерапию
• При неоперабельных опухолях III стадии высока степень вероятности возникновения местных рецидивов и отдалённых метастазов; прогноз неблагоприятный
• Необходимо комбинированное лечение (хирургическое вмешательство, облучение, химиотерапия)
• В большинстве случаев активную комбинированную химиотерапию начинают сразу после биопсии для уменьшения опухолевой массы, облегчения местного лечения и разрушения отдалённых микрометастазов.